Atualizações em Distúrbios de Movimento – Out/13

Alfa-sinucleína em nervos cutâneos autonômicos

(“α-Synuclein in cutaneous autonomic nerves”)

Wang N, Gibbons CH, Lafo J, Freeman R

Neurology. 2013 Oct 29;81(18):1604-10

Abstract: Objetivo: Desenvolver um biomarcador cutâneo para doença de Parkinson (DP). Métodos: Vinte pacientes com DP e 14 indivíduos controles foram submetidos a avaliações neurológicas, testes autonômicos e biópsias de pele na perna distal, coxa distal e coxa proximal. O depósito de alfa-sinucleína e a densidade das fibras nervosas intraepidérmicas, sudomotoras e pilomotoras foram medidas. O depósito de alfa-sinucleína foi normalizado com a densidade de fibras nervosas (razão de alfa-sinucleína). Os resultados foram comparados com os escores das avaliações e testes de função autonômica. Resultados: Os pacientes com DP apresentaram uma neuropatia autonômica e sensitiva, caracterizada pela perda de fibras intraepidérmicas e pilomotoras (p < 0,05 vs. controles, em todos os sítios) e pelas mudanças morfológicas nas fibras sudomotoras. Os pacientes com DP têm um maior depósito de alfa-sinucleína e maiores razões de alfa-sinucleína comparados a controles, no interior de fibras pilomotoras e sudomotoras (p < 0,01, todos os sítios), mas não em nervos sensitivos. As maiores razões de alfa-sinucleína se correlacionaram com os escores de Hoehn & Yahr (r = 0,58-0,71, p < 0,01), com a função adrenérgica simpática (r = -0,40 a -0,06, p < 0,01) e com a função parassimpática (r = -0,66 a -0,77, p < 0,01). Conclusões: Nós concluímos que o depósito de alfa-sinucleína está aumentado em fibras adrenérgicas simpáticas cutâneas e colinérgicas simpáticas, mas não em fibras sensitivas dos pacientes com DP. Os maiores depósitos de alfa-sinucleína estiveram associados com maior disfunção autonômica e DP mais avançada. Estes dados sugerem que medidas de deposição de alfa-sinucleína em nervos cutâneos autonômicos podem ser um útil biomarcador em pacientes com DP.

Comentário: A busca por um biomarcador da DP está muito acirrada, e todas as possibilidades estão sendo exploradas. Procuramos sinais da patobiologia da doença em várias partes do sistema nervoso, desde o LCR até as fibras nervosas mais finas, e os resultados estão surgindo. Estes autores conseguiram, pela primeira vez, mostrar a presença de depósitos de alfa-sinucleína em nervos autonômicos da pele dos membros inferiores de pacientes com DP, e correlacionar com determinadas disfunções autonômicas, como a resposta da frequência cardíaca à manobra de Valsalva. Existe uma grande discussão sobre os déficits autonômicos na DP, e provavelmente os autores foram os primeiros a mostrar este acúmulo periférico de alfa-sinucleína por usar um protocolo mais racional para processamento das biópsias. Isto reforça a recente hipótese de sinucleinopatias serem doenças de todo tecido nervoso, não afetando apenas o encéfalo. Mesmo ainda sendo muito prematuro para uma indicação clínica, considero estes resultados de grande relevância.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24089386

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Perspectivas terapêuticas para a doença de Parkinson

(“Therapeutic prospects for Parkinson’s disease”)

Olanow CW, Schapira AH

Ann Neurol. 2013 Sep;74(3):337-47

Abstract: Terapias dopaminérgicas como levodopa têm proporcionado benefícios para milhos de pacientes com DP e revolucionaram o tratamento desta doença. Entretanto, os pacientes continuam a ter incapacidade, a despeito do melhor tratamento moderno, As terapias dopaminérgicas e cirúrgicas estão associadas a efeitos adversos potencialmente graves. Aspectos não-motores e não-dopaminérgicos como congelamento, quedas e demência mão são adequadamente controlados com as medicações disponíveis, e representam a principal origem de incapacidade nos pacientes na fase avançada da doença. Além disso, a doença continua a progredir sem tréguas. As maiores necessidades terapêuticas incluem uma terapia dopaminérgica sem associação com efeitos adversos, uma terapia que melhore os aspectos não-motores e não-dopaminérgicos da doença, e um tratamento modificador de doença que lentifique ou suspenda a progressão da doença. Esta revisão considerará as atuais tentativas para se resolver estas questões e os obstáculos que devem ser ultrapassados para o desenvolvimento de terapias mais eficazes para DP.

Comentário: De uma série especial de artigos de revisão terapêutica da Annals of Neurology, este trabalho assinado pelos Profs. Olanow e Schapira faz uma análise crítica das últimas novidades sobre tratamentos para DP, e a conclusão é que o cenário atual é bem escasso de esperanças, em meio a tantos estudos clínicos negativos com as drogas testadas nos últimos 5 anos. Há alguma esperança em tratamentos voltados para os genes envolvidos com formas genéticas de DP, como parkina e a LRRK2, mas ainda no plano dos modelos animais. Outra mensagem dos autores é que, para um breakthrough terapêutico em DP, será necessário muito investimento nesta área, de uma ordem financeira bem maior do que a atual, e o fato de não existir um biomarcador confiável para a doença também dificulta os ensaios clinico. O artigo pode ser lido gratuitamente, na íntegra, no link abaixo.

Link: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.24011/pdf

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Efeitos do exercício sobre a mobilidade em pessoas com doença de Parkinson

(“Effects of exercise on mobility in people with Parkinson’s disease”)

van der Kolk NM, King LA

Mov Disord. 2013 Sep 15;28(11):1587-96

Abstract: A DP é uma doença neurodegenerativa prevalente, onde só existem tratamentos sintomáticos. Os distúrbios de marcha e de equilíbrio são comuns na DP, e são grandes causadores de piora na incapacidade e redução na qualidade de vida associada à doença e sobrevivência. Os déficits de marcha e equilíbrio na DP são consideravelmente difíceis de serem tratados e não são melhorados significativamente pelos tratamentos farmacológicos ou cirúrgicos. As últimas duas décadas viram um aumento dramático de pesquisas e interesse clínico no uso de exercícios como tratamento de problemas de mobilidade em pessoas com DP. Com avanços empolgantes na pesquisa básica sugerindo mudanças neuroquímicas e neuroplásticas após o exercício, um número crescente de estudos de alta qualidade estão analisando aspectos particulares da mobilidade que melhoram com exercícios. O exercício tem o potencial de ajudar tanto aspectos motores (marcha, equilíbrio, força) e não-motores (depressão, apatia, fadiga, constipação) da DP, assim como complicações secundárias da imobilidade (cardiovasculares, osteoporose). Este artigo foca primariamente nos recentes avanços sobre os efeitos do exercício na melhora da mobilidade, enfatizando a importância dos exercícios direcionados para se maximizar os benefícios do exercício. Sugestões para protocolos de exercícios, questões de aderência e direções para pesquisas futuras são abordadas.

Comentário: Com os sucessivos fracassos farmacológicos em DP, cada vez mais a comunidade neurológica se volta para os efeitos de intervenções não-medicamentosas nesta doença. Este artigo de revisão faz uma abordagem muito didática de todas as possíveis formas de atividade física/exercícios (principalmente no contexto da Educação Física), e algumas mensagens importantes são transmitidas:

– Exercícios de fortalecimento muscular e alongamento melhoram mobilidade nas pessoas com DP;

– Exercícios aeróbicos (o principal usado é o treino em esteira) melhoram vários aspectos da marcha e equilíbrio dos pacientes;

– Treinos focados em equilíbrio e resistência podem reduzir o risco de quedas;

– Exercícios complexos, como prática de dança e tai chi, têm bons efeitos principalmente sobre controle postural e equilíbrio;

– Sintomas não-motores, como apatia e depressão, melhoram com exercícios;

Há uma densa literatura reforçando estas evidências científicas, mostrando que não podemos mais ignorar estes benefícios aos nossos pacientes. Os grandes problemas da prática de exercício nestes indivíduos residem na baixa aderência à atividade física de longo prazo (> 3 meses), na presença de comorbidades clínicas que limitam o exercício (insuficiência cardíaca, pneumopatias etc) e no risco de lesões associadas à prática das atividades (como quedas e risco de fraturas). Contudo, se estes fatores não forem uma barreira importante aos pacientes, a prática de exercícios deve ser estimulada, sempre com uma orientação de educadores físicos ou fisioterapeutas. O artigo também contém pequenas sugestões de protocolos de exercícios físicos, para os profissionais da área. Leitura imperdível!

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24132847

 

Atualizações em Neuroimunologia – Fev/13

Novas opções terapêuticas para o tratamento da miastenia gravis: uma visão do futuro

(“Biologics and other novel approaches as new therapeutic options in myasthenia gravis: a view to the future”)

Dalakas MC

Ann N Y Acad Sci. 2012 Dec;1274:1-8

Abstract: A miastenia gravis (MG) é uma doença causada por anticorpos que estimulam a cascata de complemento contra receptores de acetilcolina (AChR). Além dos anticorpos e da cascata de complemento, a patofisiologia dessa doença envolve fundalmentalmente células T reguladoras (células Treg), células Th17, e o reconhecimento de epítopos dos AChR por células T CD4+.  Novos agentes biológicos, no momento em estudo, oferecem potencial para um tratamento da MG mais específico, visando os seguintes processos: (1) moléculas reguladoras de células T,  sejam elas intracelulares, ou que funcionem na coestimulação ou transdução dessas células; (2) células B – atuando em receptores CD20 ou em fatores tróficos de células B como BAFF e APRIL; (3) cascada de complemento – ao se regular C5, pode-se impedir a formação de MAC; (4) citocinas e seus receptores , modulando interleucinas (IL)-6, IL-17, ou as  Janus tyrosine kinases (JAK)1 e JAK3; e (5) células de adesão/moléculas reguladoras da migração de células T; 6) reengenharia de anticorpos patogênicos (i.e., molecular decoys) através da construção de anticorpos recombinantes que bloqueiam a estimulação da cascata de complemento pelos anticorpos patogênicos. Apesar do perfil terapêutico promissor desses agentes, o fato do custo excessivo e complicações raras deve ser levado em consideração, necessitanto de estudos controlados para podemos equilibrar segurança, eficácia, benefícios e riscos.

Comentário: A MG é talvez uma das doenças neurológicas da qual mais se sabe a respeito da fisiopatologia. Apesar disso, ainda não temos um medicamento de controle da doença e sim, o medicamento mais usado controla os sintomas. Esse artigo adressa essa questão e traz algumas esperanças de novos medicamentos para casos refratários a atual medicação.  O interessante é que essas novas possibilidades farmacêuticas atuam em diferentes vias imunológicas. Exemplos de possíveis medicamentos que já estão em estudos clínicos para a utilização na MG são: rituximab (atuando em células B), eculizumab (atuando na cascata de complemento). Outros medicamentos sugeridos são: daclizumab (atuando em células T), natalizumab (atuando na migração de linfócitos), assim como outras sugestões. Também é interessante olhar a figura 1 do artigo, que sumariza a fisiopatologia da Miastenia Gravis, assim como os novos potenciais alvos no tratamento dessa doença.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23252891

Atualizações em Distúrbios de Movimento – Dez/12

Distúrbios de Movimento: Compreensão melhorada da doença precoce

(“Movement disorders: improved understanding of early disease”)

Schneider SA, Obeso JA

Lancet Neurol. 2013 Jan;12(1):10-2

Abstract: Não há.

Comentário: Continuando a “Retrospectiva Neurológica 2012”, Schneider e Obeso comentam sobre os principais achados em Dist Mov, em um ano pouco frutífero, na minha humilde opinião. Eles ressaltam o principal assunto em voga nesta área: biomarcadores nas fases pré-clínicas das doenças, principalmente na doença de Parkinson (DP). Ressaltam o estudo de Shannon e colaboradores, com visualização de alfa-sinucleína em biópsias de cólon de indivíduos em risco de ter DP, antes mesmo do diagnóstico da doença (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22550057), em uma abordagem mais prática e reprodutível do que a feita pelo grupo de francês de Lebouvier. Agora, a descoberta mais interessante do ano em minha opinião, é a comprovação de que há indução transsináptica de acúmulo de alfa-sinucleína, em uma propagação príon-like, o que foi feito através de injeção de alfa-sinucleína alterada no estriado de roedores, com resultante surgimento de inclusões tipo corpos de Lewy nos neurônios dopaminérgicos da susbtância negra, por transmissão axonal retrógrada, provocando também degeneração da via nigroestriatal e déficits motores (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23161999). Estes achados comprovam que a proteína modificada tem um potencial “infectivo” sobre a rede neural associada com o neurônio doente, embasando o que Braak e Del Tredici vêm hipotetizando desde 2001, em seu artigo seminal sobre a hipótese da disseminação caudorostral da alfa-sinucleína na DP. O artigo também relembra de algumas iniciativas interessantes envolvendo declínio cognitivo na DP e sobre diagnóstico pré-clínico em doença de Huntington. Sem trials importantes com medicações, o ano deu lugar aos estudos de intervenções físicas na DP, como exercícios de fortalecimento no membro afetado pela doença, treinos de agilidade sensorimotora, sessões de dança de tango e de tai chi, como adjuvantes para melhora principalmente de estabilidade postural e redução de quedas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21959675; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22316445)

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23237891

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Recomendações da EFNS/MDS-ES para o diagnóstico da doença de Parkinson

(“EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson’s disease”)

Berardelli A, Wenning GK, Antonini A, Berg D, Bloem BR, Bonifati V, Brooks D, Burn DJ, Colosimo C, Fanciulli A, Ferreira J, Gasser T, Grandas F, Kanovsky P, Kostic V, Kulisevsky J, Oertel W, Poewe W, Reese JP, Relja M, Ruzicka E, Schrag A, Seppi K, Taba P, Vidailhet M

Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):16-34

Abstract: Introdução: Uma Força Tarefa foi designada por pesquisadores da European Federation of Neurological Societies (EFS) e pela seção europeia da Movement Disorders Society (MDS-ES) em DP e outros distúrbios de movimento, para revisar sistematicamente as publicações relevantes sobre o diagnóstico de DP. Métodos: Seguindo as instruções da EFNS para preparação de guidelines diagnósticos neurológicos, níveis de recomendação foram criados para critérios diagnósticos e de investigação. Resultados: Para diagnóstico clínico, nós recomendamos o uso dos critérios do Banco de Cérebros Queen Quare (Nível B). Exames genéticos para mutações específicas são recomendados para indivíduos (Nível B), levando em conta aspectos específicos (história familiar e início de surgimento da doença). Nós recomendamos o teste de olfato para se diferenciar DP de outras síndromes parkinsonianas, incluindo formas recessivas (Nível A). O rastreio para DP pré-motora com teste de olfato requer testes adicionais devido sua especificidade limitada. As provas terapêuticas com drogas não são recomendadas para o diagnóstico de parkinsonismo de novo. Há evidências insuficientes para se embasar seu papel [provas terapêuticas com drogas] no diagnóstico diferencial entre DP e outras síndromes parkinsonianas. Nós recomendamos uma avaliação cognitiva e rastreio para distúrbio comportamental do sono REM (DCREM), manifestações psicóticas e depressão grave na avaliação inicial de casos suspeitos de DP (Nível A). Ultrassom transcraniano é recomendado para a diferenciação entre DP e distúrbios parkinsonianos atípicos e secundários (Nível A), para o diagnóstico precoce de DP e na detecção de indivíduos sob risco de ter DP (Nível A), mesmo que a sua técnica esteja longe de ser usada universalmente e requeira alguma experiência. Como a especificidade do ultrassom transcraniano na DP é limitada, ele deveria ser usado em conjunto com outros testes de rastreio. A ressonância magnética convencional (RMc) com sequências de difusão em 1,5T está recomendada como ferramenta de neuroimagem que pode auxiliar no diagnóstico de atrofia de múltiplos sistemas (AMS) ou paralisia supranuclear progressiva (PSP) versus DP, através da atrofia regional e alteração de sinal, assim como pelos padrões de difusibilidade (Nível A). O SPECT DAT-Scan está aprovado na Europa e nos EUA para o diagnóstico diferencial entre parkinsonismos degenerativos e tremor essencial (Nível A). Mais especificamente, o DAT-Scan está indicado na presença de incerteza diagnótica considerável entre parkinsonismo associado à exposição neuroléptica e manifestações tremorigênicas atípicas, como tremor postural unilateral isolado. Estudos de captação cardíaca de MIBG com SPECT podem ser usados para identificar pcientes com PD versus controles e pacientes com AMS (Nível A). Todas outras modalidades de SPECT não foram aprovadas e não podem ser recomendadas para o uso na prática clínica. Até o momento, não se podem fazer conclusões a respeito da eficácia diagnóstica de testes de função autonômica, testes neurofisiológicos e imagem por PET na DP. Conclusões: O diagnóstico da DP é ainda amplamente baseado na correta identificação de suas características clínicas. Investigações específicas (genética, olfatória e estudos de neuroimagem) tem um papel auxiliar na confirmação do diagnóstico, e alguns deles podem ser usados no futuro próximo para se identificar indivíduos na fase pré-sintomática da doença.

Comentário: Guidelines sempre são úteis, principalmente para os não-especialistas da área. Este mês, uma Força Tarefa das maiores autoridades de Distúrbios do Movimento da Europa (exceto Reino Unido) publicou esta revisão sistemática da literatura sobre diagnóstico de DP. De modo efetivo, não traz surpreendentes novidades, mas tem alguns pontos fortes:

– Sobre testes genéticos, os autores sugerem que só sejam feitos para casos onde a história familiar de parkinsonismo seja muito forte e de padrão mendeliano, ou em casos isolados de início precoce;

– Reforça o teste de olfato (no caso, o UPSIT) principalmente como auxiliar no diagnóstico diferencial entre DP e parkinsonismos-plus, que não cursam com hipo/anosmia. Como diagnóstico pré-motor, há boas evidências, porém precisa de mais dados. Um ponto fundamental neste método é o baixo custo de se fazer o teste de olfato, em comparação com métodos de imagem ou laboratoriais;

– Quanto à neuroimagem, o artigo faz uma bela revisão dos possíveis achados em RM de AMS, PSP e síndrome corticobasal. Há uma tabela com estes sinais que merece ser vista com carinho;

– Na parte de medicina nuclear, o texto é categórico em dizer que ainda não há boas evidências de uso de PET no estudo de DP. Quanto ao SPECT, os autores recomendam seu uso no diagnóstico diferencial entre DP e parkinsonismo medicamentoso ou com tremor essencial.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23279440

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Resumo das recomendações da revisão da EFNS/MDS-ES sobre manejo terapêutico da doença de Parkinson

(“Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s disease”)

Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR, Bonuccelli U, Burn D, Deuschl G, Dietrichs E, Fabbrini G, Friedman A, Kanovsky P, Kostic V, Nieuwboer A, Odin P, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Schüpbach M, Tolosa E, Trenkwalder C, Schapira A, Berardelli A, Oertel WH

Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15

Abstract: Objetivo: Resumir as recomendações de tratamento baseados em evidência em DP da EFNS/MDS-ES 2010. Este resumo inclui as recomendações de tratamento para DP inicial e avançada. Métodos: Para a publicação em 2010, uma busca na literatura foi feita para artigos publicados atpe setembro de 2009. Para este resumo, uma busca adicional foi realizada até dezembro de 2010. A classificação da evidência científica e a pontuação de recomendações foram feitas de acordo com as orientações da EFNS. Em casos onde havia insuficiente evidência científica, o estabelecimento de um consenso (“ponto de boa prática”) foi feito. Resultados e Conclusões: Para cada indicação clínica, uma lista de intervenções terapêuticas está estabelecida, incluindo a classificação da evidência.

Comentário: Feita pela mesma Força Tarefa responsável pelo artigo comentado acima, este é expressamente voltado para o tratamento. Você não precisará ler suas 24 páginas para saber o que deseja: o artigo resume em tabelas muito didáticas sobre o que fazer em cada situação: tratamento da DP nas fases iniciais, fases avançadas (complicações motoras), sintomas cognitivo-comportamentais e sintomas autonômicos e relacionados ao sono. Aposto que você não se arrependerá em usar este artigo para atualizar suas condutas em doença de Parkinson.

Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23279439